Progetto di ricerca - 2017


GRUPPO FAMIGLIE DRAVET ONLUS

Finanziamento - 2017

ASTROCYTES AND GABA TONIC INHIBITION AS KEY TARGETS IN DRAVET SYNDROME

Gabriele Losi - Istituto Neuroscienze CNR Padova


GLI ASTROCITI E L'INIBIZIONE TONICA GABAERGICA COME BERSAGLIO CHIAVE NELLA SINDROME DI DRAVET
 

Alla base della sindrome di Dravet (DS) è stata ipotizzata una riduzione selettiva dell’attività degli interneuroni GABAergici dovuta ad una mutazione del gene che codifica per specifici canali del sodio (Nav1.1). Tale mutazione porterebbe ad una ridotta attività inibitoria nei circuiti cerebrali tale da causare ipereccitabilità e convulsioni. Tuttavia recentemente, in un modello animale di Dravet con caratteristiche simili alla patologia umana, non è stata osservata in vivo un’alterazione significativa dell’attività degli interneuroni GABAergici, suggerendo che altri meccanismi possano essere coinvolti. In esperimenti preliminari sullo stesso modello di Dravet abbiamo osservato in corteccia entorinale una significativa riduzione dell'inibizione tonica, una forma di inibizione lenta sempre mediata dal GABA. Riteniamo che questa ridotta inibizione tonica possa rappresentare un evento chiave nella generazione delle crisi epilettiche nella sindrome di Dravet. Primo obiettivo del progetto è quello di definire il meccanismo che determina una diminuzione dell'inibizione tonica registrando,  nel modello animale di Dravet, il rilascio di GABA, le correnti mediate dai trasportatori del GABA espressi sugli astrociti e le proprietà dei recettori GABA extra-sinaptici in corteccia entorinale ed in ippocampo. Il secondo obiettivo è capire se una specifica modulazione dei segnali di Ca2+ negli astrociti possa impedire o ridurre le crisi epilettiche. A questo scopo, useremo un nuovo strumento genetico in vivo che, agendo selettivamente sui segnali Ca2+ in astrociti, può modularne l'attività, aumentare l'inibizione tonica e quindi ridurre le crisi epilettiche. I risultati ottenuti in questo progetto contribuiranno a chiarire i meccanismi cellulari alla base della generazione delle crisi convulsive nella sindrome di Dravet. Testando la possibilità di agire selettivamente sugli astrociti per il controllo delle crisi, il nostro studio può indicare gli astrociti come bersagli precoci per interventi futuri che aprono una nuova prospettiva terapeutica per questa patologia.